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Zeit ist knapp. Insbesondere, wenn in unmittelbarer Umgebung einer pharmazeutischen Fertigung eine neue Turnkey-Füll- und Verschließlinie für Vials mit Isolator installiert und in Betrieb genommen wird. Erst CSPE ermöglichte bei einem Projekt für Arzneimittel einen präzisen Produktionsstart mit minimierten Auswirkungen auf die laufende Produktion. Die installierte Anlage überzeugt zudem mit umfassenden Produktsparfunktionen.
Nimmt eine neue Abfüllanlage mit Isolatortechnik ab Beginn der Installation bis zum Site Acceptance Test (SAT) nur sehr wenig Zeit in Anspruch, ist dies für das pharmazeutische Unternehmen extrem hilfreich. Hierfür nutzt Optima die Vorteile des CSPE-Verfahren (Comprehensive Scientific Process Engineering) und betreibt Systemintegration auf höchstem Niveau. So auch in diesem Projekt, das ein Global Player in Auftrag gegeben hat. CSPE greift bereits in der Konzeptions- und Engineeringphase. Letztlich gehe es darum, potenzielle Risiken weg vom pharmazeutischen Unternehmen zu verlagern und diese bereits umfassend im Engineering und den CSPE-Centern bei Optima Pharma abzubilden, also noch vor der Auslieferung abzuarbeiten, sagt Armin Weber, Director Project Engineering bei Optima Pharma.
Auf Basis von knappen Rohstoffen entstehen sehr hochwertige, empfindliche und letztlich teure Arzneimittel. Zahlreiche Funktionen in der Anlage sollten daher das Maximum an anwendbarem Arzneimittel aus einer gegebenen Menge Liquida pro Batch generieren – sprich, die sogenannte Produktausbeute optimieren. Die neue Linie besteht aus einer Waschmaschine zur Reinigung der Vials, einem Sterilisiertunnel, einer Füll- und Verschließmaschine unter Isolator sowie einem Trayloader.
Parallel zu den Gebäudeplanungen verlief bereits die Anlagenkonzeption, sodass Änderungen und Limitierungen des Bestands flexibel eingearbeitet wurden. Der Aufstellbereich wurde nahezu in den Rohbau-Zustand zurückversetzt, doch blieben die Deckenhöhe, Stützpfeiler und verschiedene Lüftungsleitungen fix. Insbesondere die Isolatortechnik wurde von Optima umfassend ans Gebäude angepasst. Beispielsweise mussten einige Elemente der Isolator-Lüftungstechnik in das darüber liegende Technik-geschoss verlagert werden.
Schon in dieser Phase kamen die Vorteile des CSPE-Verfahrens voll zum Tragen. Die gesamte Füll- und Verschließlinie sowie der Isolator-Aufbau wurden als Einheit von einem übergreifenden Projektteam aufeinander abgestimmt. So konnten auch die neuen, anzupassenden Schnittstellen unbürokratisch und schnell virtuell getestet werden.
Zu den CSPE-Leistungen während der Konzeptionsphase zählten außerdem Strömungssimulationen, mit deren Hilfe ein idealer, turbulenzarmer Laminar Flow über den gesamten Isolatorbereich ausgearbeitet wurde. Simuliert und optimiert wurden auch die Geometrien der Fülldüsen in Kombination mit den Behältnissen. Erste Parameter für ein sauberes und zugleich leistungsstarkes Füllverhalten wurden entwickelt. Später wurden real im CSPE-Center die gesamte Automation sowie die Sicherheitskreise getestet.
Eine hohe Produktausbeute – ein wesentliches Ziel des Projekts – erfordert als Basis zunächst ein hochgenaues Füllsystem. Darüber hinaus sind spezifische Funktionen entscheidend. Beispielsweise wird beim Anfahren der Anlage systembedingt erst eine gewisse Zeit benötigt, bis das Füllsystem konsistente Füllgewichte erzielen kann. Um schon in dieser Phase das Produkt vollständig zu nutzen, werden Behältnisse zunächst auf der Wägezelle bis zum Erreichen des Zielgewichts befüllt. Sobald die vollständige Genauigkeit erreicht ist, wechselt das Füllsystem automatisch in den Standard-Betrieb.
Auch bei voller Leistung wird das Füllgewicht jedes einzelnen Behältnisses geprüft. Treten Abweichungen auf, verlässt die Anlage unmittelbar die Verarbeitungsroutine, um fehlendes Produkt aufzudosieren. Gegen Ende eines Batchs lässt sich mit dieser Funktion zudem risikolos bis zum letzten Tropfen Arzneimittel dosieren. Nur das letzte Behältnis, für das nicht mehr genügend Produkt vorhanden ist, wird ausgeschleust. Allein mit diesen Features entstehen pro Batch Füllgenauigkeiten, die um das 50- bis 100-fache höher sind als bei konventionellen Füllsystemen.
Weitere Funktionen unterstützen die hohe Produktausbeute: Sollte im ersten Anlauf das Aufsetzen und Eindrücken eines Stopfens nicht gelingen, verlässt die Anlage die Verarbeitungsroutine und wiederholt diesen Vorgang – das sogenannte Restoppering. Auch gegen den „Popup-Effekt“ ist man gewappnet. Insbesondere bei größeren Füllvolumina kann beim Verschließen ein Überdruck im Behältnis entstehen, durch den sich einzelne Stopfen lösen würden. Um diesen Effekt zu verhindern, werden die Stopfen beim Aufdrücken verformt, sodass Luft aus dem Behältnis entweichen kann. Mit der Cap-Roundness-Control werden schon im Sortiertopf die Bördelkappen per Kamera auf Rundheit kontrolliert. Mit dem Optima System werden daher nur gut geprüfte, runde Kappen aufgesetzt, was unnötiges Ausschleusen von Produkt verhindert.
Die Anlagentechnik wird unsere Effizienz im Anwendungsgebiet stark erhöhen, das steht schon heute fest.
Die integrierten Overview Cams aus dem IPAS-Portfolio von Optima (IPAS: Intelligent Production Assistance Services) dienen im Zweifelsfall der „Rettung“ von einzelnen Arzneimitteln bis hin zu ganzen Batches. Mit Kameras werden kontinuierlich die Vorgänge an bzw. in der Anlage aufgezeichnet. Das ist von Vorteil, wenn beispielsweise bei einem Anlagenfehler manuelle Eingriffe über die Handschuhe stattfinden. Bei Unsicherheiten über deren Konformität können die gespeicherten Aufzeichnungen zu Rate gezogen, Entscheidungen getroffen und dokumentiert werden.
Die Linie erreicht eine Leistung von bis zu 5.000 Vials pro Stunde (70 ml-Vialformat). Für schnelle Formatwechsel hat Optima einen Transportrechen installiert, der die gesamte Bandbreite von 70 ml bis 500 ml formatteillos beherrscht. Die servomotorisch durchführbaren und manuellen Format-wechselarbeiten ergeben in der Summe etwa 30 Minuten, bis die Linie erneut einsatzbereit ist. Im CSPE-Center wurde die Linie im Mai 2021 mit Isolator aufgebaut und umfassend getestet. Unter anderem wurden hier die Dichtigkeit des Isolators und die Funktion sämtlicher Schnittstellen geprüft.
Bereits im Rahmen des integrierten Factory Acceptance Test (iFAT) führte Optima zahlreiche Qualifizierungstests durch, die sonst erst beim Kunden stattfinden würden. Auf dieser Basis gelang es dem pharmazeutischen Unternehmen, später die eigenen Tests wesentlich zu beschleunigen, indem Werte des iFATs referenziert wurden.
Zwei Monate gespartGleiches gilt für die Vorab-Zyklusentwicklung für den Isolator. Inzwischen bietet Optima dies als weitere CSPE-Leistung an. Mit biologischen und chemischen Indikatoren wurden im hauseigenen Optima Labor erste Werte entwickelt und Temperaturverteilungsstudien durchgeführt. Zusammen ergab dies eine sehr gute Basis für die finale Zyklusentwicklung beim Kunden. Die Zeitersparnis, die mit diesen CSPE-Leistungen vor Ort entstand, schätzt Matthias Naser (Chief Operation Office), der maßgeblich im Projekt mitgewirkt hat, auf rund zwei Monate. Das sind zwei Monate, in denen die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des pharmazeutischen Unternehmens länger „ungestört“ den eigentlichen Aufgaben im Unternehmen nachgehen konnten.
Das Projekt fand noch während der Hochphase der Corona- Krise mit strengen Reisebeschränkungen statt. Dadurch waren die Projektbeteiligten des Kunden letztlich nur beim iFAT in Schwäbisch Hall vor Ort und das mit reduzierter Mannschaft. Mit Online- Schulungen konnte die Anlage den künftigen Bedienerinnen und Bedienern dennoch schon vor dem iFAT nähergebracht werden.
Beim iFAT war dann seitens Optima wiederum nur ein kleiner Teil der verantwortlichen Mitarbeiter in der Montagehalle des CSPE-Centers anwesend, ein anderer Teil begleitete den Ablauf von außerhalb. Dadurch konnten alle angereisten Kunden-Mitarbeiter die Anlage direkt in Augenschein nehmen.
Präzision bis zum AufstellortDas Einbringen der verschiedenen Anlagenteile forderte nochmals die volle Aufmerksamkeit und ein detailliertes Einbring-Konzept. Über eine geöffnete Außenwand sowie ein speziell für dieses Projekt errichtetes Plateau konnte die neue Anlage in Teilen, in Etappen und mit Millimeter-Arbeit an ihren Aufstellort transportiert werden. Im Oktober 2021 folgte dann unmittelbar der SAT, denn Isolator und Füll- und Verschließmaschine waren schon zuvor ein eingespieltes Team.
Der Kunde zeigt sich mit dem Projektverlauf und der Anlagentechnik sehr zufrieden: „Ein nahezu reibungsloser Verlauf unter nicht ganz einfachen Voraussetzungen ist nicht selbstverständlich. Und die Anlagentechnik wird unsere Effizienz im Anwendungsgebiet stark erhöhen, das steht schon heute fest.“
Mit der neuen Anlage für das Dosieren und Verschließen teurer, empfindlicher Arzneimittel werde sich die Effizienz im Anwendungsgebiet stark erhöhen, so der Kunde.
Maßarbeit dominierte beim Konzipieren und Einbringen der Maschinen in den Gebäudebestand.
Fertig installiert und in Betrieb. Das Fazit des Kunden fällt eindeutig aus.
