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Thermo Fisher Scientific VVS setzt für virale Vektor-Produkte erstmals auf eine Füll- und Verschließanlage OPTIMA VFVM unter Isolator. Damit verfügt die Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO) für virale Vektoren über eine sichere Turnkey-Lösung, minimierte Produktverluste pro Batch sowie weitere Vorteile.
Mehr als 60 verschiedene virale Vektor-Produkte hat Thermo Fisher Scientific VVS (vormals Brammer Bio) als CDMO bereits verarbeitet. Auf diesem noch jungen Gebiet der Gentherapeutika ist das ein besonderer Erfahrungsschatz, der in das Projekt mit Optima einfloss.
Virale Vektor-Produkte sind sehr teuer. Die neue Abfüllanlage mit Produktsparfunktionen maximiert daher die Zahl der befüllten Vials pro Batch, erläutert Dena Flamm (Business Development Managerin, Optima Pharma). Zu Projektbeginn erhielt sie von Thermo Fisher Scientific VVS eine Liste mit dieser und noch weiteren technischen Anforderungen. Optima wiederum brachte Erfahrungen aus anderen Projekten für virale Vektoren in die Konzeption ein.
Da virale Vektor-Produkte in gefrorenem Zustand gelagert werden, setzen die Kunden von Thermo Fisher VVS bevorzugt Crystal-Zenith®-Kunststoffvials von West (CZ-Vials) ein, was Optima Pharma in der Konzeption der Anlage entsprechend berücksichtigte.
CZ-Kunststoffvials sowie Glas-Vials, die ebenfalls auf der Linie verarbeitet werden, sind jeweils Ready-to-use-Komponenten, die vorsterilisiert und unter Vakuum in Folie eingeschweißt sind. Das Entfernen der Vakuumverpackung ist nicht einfach, doch mit der ergonomisch gut gestalteten De-Traying-Station ist dies auch über die Handschuheingriffe des Isolators gut handelbar. Werden hingegen Vials aus Glas, beispielsweise der Stevanato Group, verarbeitet, wird zusätzlich eine Tyvek-Removal-Station angesteuert. Für alle Behältnistypen folgt daraufhin ein De-Trayer.
In typischer Linien-Ausführung wäre nun ein Rundtisch für die Vereinzelung der Vials und die Übergabe an die lineare Verarbeitung vorgesehen. CZ-Fläschchen neigen jedoch sehr dazu, umzukippen und damit den Infeed zu blockieren, so dass das Bedienpersonal mehrfach eingreifen müsste, bis eine gleichmäßige Zuführung von Fläschchen gewährleistet wäre. Daher transportiert hier stattdessen eine spezielle lineare Zuführung, die das Umfallen der Vials komplett verhindert und die kratzempfindlichen CZ-Vials schonend behandelt. Ein Roboter mit Vakuumgreifern übernimmt nun die Vials und setzt diese in das lineare Transportsystem, ein Rechen mit Greifern, ein.
Material Transfer Schleuse für Komponenten. Zudem können Vials bis zur Größe von 100R auf der OPTIMA VFVM verarbeitet werden.
Die Trays der Vials werden automatisch mit einem Roboter entfernt, bevor die Vials in die spezifische lineare Zuführung übergehen.
Thermo Fisher VVS entschied sich dafür, alle verfügbaren Product-Saving-Funktionen in die Anlage zu integrieren. Eine einstellige Peristaltikpumpe, mit Single-Use-Produktpfad-Komponenten ausgestattet, dosiert hochpräzise. Zu Batch-Beginn werden mit der Priming-Funktion die ersten Vials direkt auf der Wägezelle bis zu ihrem Zielgewicht befüllt. Da die Wägezelle direktes Feedback über das dosierte Volumen gibt, entfällt damit die typische Anlaufphase mit noch ungleichmäßigem Dosierverhalten. Im laufenden Füllprozess kann eine
100 %-Gewichtskontrolle sowie eine Re-Dosing-Funktion aktiviert werden, was Ausschleusungen aufgrund falscher Dosierungen minimiert. Bei Bedarf signalisiert die Re-Dosing-Funktion dem Füllsystem, exakt die Menge an Produkt aufzudosieren, um damit die vorgesehene Füllmenge zu erzielen.
Genauso ist der Verschließprozess darauf ausgelegt, die Zahl auszuschleusender Vials zu minimieren und damit die Effizienz zu maximieren. Nach Aufdrücken eines Stopfens wird mit Sensoren geprüft, ob dieser tatsächlich in der richtigen Position sitzt. Fehlt ein Stopfen, wird dies vom System detektiert und der Stopfen nachträglich ergänzt. Vor dem Transport an die Übergabestation werden die Bördelkappen aus Aluminium noch auf Deformation geprüft und deformierte Kappen in ein Abfallbehältnis gegeben. Somit ist sichergestellt, dass nur runde Kappen auf das Vial aufgebracht werden. Sollte das System eine fehlende Bördelkappe erkennen, wird der Übergabe- und Aufsetzvorgang wiederholt. Neben einer minimierten Zahl an auszuschleusenden Vials besteht ein weiterer Vorteil dieser Prozessabsicherungen darin, die Bedienereingriffe GMP-gerecht auf ein absolutes Minimum zu reduzieren.
Die pro Batch vorhandene Produktmenge der wertvollen Arzneimittel wird mit den Optima Technologien für eine maximale Produktausbeute optimal genutzt. Dazu zählt das Dosieren auf der Wägezelle für sogenanntes Priming und Re-dosing.
Am Ende des Füll- und Verschließprozesses werden die Vials in speziellen Trays gesammelt.
Nachdem die Vials verschlossen sind, verlassen diese den Isolator-geschützten Bereich und werden automatisch wieder in Trays geladen.
Aufgrund von Biosafety-Level-2-Anforderungen hat Optima ein darauf abgestimmtes Differenzdruckkaskaden-Konzept in die Anlage integriert. Mittels Differenzdrücken zwischen den verschiedenen Verarbeitungszonen wird der Luftstrom gezielt in den Bereich des Traybeladesystems geleitet, wo der insgesamt niedrigste Differenzdruck (Air Sink) herrscht. Dies verhindert, dass Anlagenbediener in Kontakt mit Luft aus den Produktverarbeitungszonen des Isolators kommen. Im Bereich des Isolator-Plenums wird Luft aus der Verarbeitungszone rezirkuliert und mit HEPA-Filtern gereinigt. Als weitere Sicherheitsmaßnahme wird die „neutralisierte“ Rückluft des Isolators – ungefähr zehn Prozent des gesamten Luftvolumens – nicht in das HVAC-System des Reinraums, sondern aus dem Gebäude herausgeführt.
Der Isolator von OPTIMA pharma containment arbeitet mit dem prämierten DECOpulse®-System. Damit profitiert Thermo Fisher Scientific VVS von schnellen Zykluszeiten bei zugleich sehr gleichmäßiger Benetzung der innenliegenden Oberflächen mit verdampftem H2O2. Diese Besonderheit entsteht, indem extrem kleine Mikrotröpfchen erzeugt werden, die komprimiert in einem Luftstrom bereits bei Zimmertemperatur iverdampfen. Mit gezielten Turbulenzen und durch Strömungssimulationen optimal platzierten Einspritzdüsen wird das verdampfte H2O2 äußerst gleichmäßig verteilt. Das sorgt für eine zuverlässige Dekontamination und zugleich kurze Zykluszeiten, nicht zuletzt auch durch das entfallende Aufheizen des Verdampfungssystems, wie es bei einer „klassischen“ Verdampfereinheit erforderlich wäre.
Typischerweise werden virale Vektor-Produkte im Vergleich zu anderen Arzneimitteln in relativ kleinen Batches hergestellt. Thermo Fisher Scientific VVS geht von einer maximalen Batchgröße von bis zu 5.000 Objekten aus, was im Rahmen des Design-Prozesses definiert wurde. Als CDMO wird Thermo Fisher Scientific VVS häufig Produkt- und Formatwechsel durchführen. Die Peristaltikpumpen in Kombination mit Single-Use-Komponenten sorgen für schnelle und sichere Produktwechsel. Dies wird ergänzt durch ein zentrales HMI für Füllmaschine und Isolator, was die Bedienung insgesamt vereinfacht. Am HMI lassen sich die Einstellungen für anstehende Produkt- und Formatwechsel durchführen. Dabei ist insbesondere das lineare Transportsystem hervorzuheben, das ohne Größen-spezifische Formatteile auskommt. Insgesamt beherrscht die OPTIMA VFVM Vialformate bis zu 100R.
Neben den innovativen Product-Saving-Funktionen war für Brammer Bio die ganzheitliche Turnkey-Vorgehensweise – das CSPE-Verfahren (CSPE: Comprehensive Scientific Process Engineering) – ein weiterer Grund, sich für Optima zu entscheiden. Wenn dann bei Thermo Fisher Scientific VVS im neuen Gebäude am Standort Plainville (Massachusetts, USA) die finale Installation der OPTIMA VFVM mit Isolator stattfinden wird, sind hier lediglich noch die elektrischen Kontakte und die zuvor geprüften Schnittstellen erneut zu verbinden sowie die Anschlüsse an die Gebäudetechnik zu finalisieren. Da die Anlage sehr kompakt ist und nur wenige Anschlüsse für den Transport unterbrochen werden mussten, ist eine schnelle Installation zu erwarten. Darauf folgt schließlich noch die Qualifizierung sowie die Dekontaminationszyklus-Entwicklung.
Optima Abfüllanlagen werden bereits an mehreren Standorten unserer Pharma Services Group im Konzern weltweit eingesetzt.
Als CDMO-Dienstleister bauen wir derzeit für gentherapeutische Behandlungen eine weitere Produktion in Plainville (Massachusetts, USA) auf. Mit der zusätzlichen Kapazität werden wir in diesem schnell wachsenden Markt mehr Kunden in größerem Umfang bedienen können. In unseren bisherigen Fertigungsstätten setzen wir Abfüllanlagen mit Isolator ein, bei denen wir Verbesserungsbedarf identifiziert haben. Mit der maßgeschneiderten Isolator-Abfüllanlage von Optima Pharma können wir das wie gewünscht umsetzen.
Optima Abfüllanlagen werden bereits an mehreren Standorten unserer Pharma Services Group im Konzern weltweit eingesetzt. Daher haben wir umfangreiche Erfahrungen in unterschiedlichen Anwendungen. Aufgrund des Aufwands beim Herstellen von Gentherapie-Produkten ist es außerdem wichtig, Technologien zu verwenden, mit denen sich die vorhandene Menge an Liquida vollständig nutzen lässt. Optima Pharma hat produktsparende Technologien in das Design implementiert: Das sogenannte Priming des Füllsystems, das Re-Dosing bei Bedarf, das erneute Verschließen bei Bedarf und die Kontrolle der Bördelkappen auf Deformation. Mit der Tochtergesellschaft OPTIMA pharma containment verfügt Optima Pharma außerdem über einen der besten Isolatoren-Hersteller in der Branche. Mit dem Verdampfen von Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur vereinfacht sich der Betrieb und die Installation des Isolators im Vergleich zu anderen Isolatoren wesentlich.
Dadurch, dass wir die Abfüllanlage und den Isolator vom selben Hersteller beziehen, ist die Abwicklung des Projekts viel einfacher. Wenn zwei oder mehr Hersteller an einem Projekt beteiligt sind, wären wir als Kunde für die gesamte Projektkoordination und den Signalaustausch verantwortlich – Punkte, die sehr schnell schmerzhaft werden können. Die Optima Philosophie beinhaltet, vor dem Factory Acceptance Test (FAT) und dem Site Acceptance Test (SAT) eine umfassende interne Inbetriebnahme durchzuführen. Dies bietet ein hohes Maß an Sicherheit, dass während der Ausführung von FAT und SAT keine größeren Probleme entdeckt werden. Da das Equipment vor der Übergabe an den Kunden umfassend getestet wird, erhöhen sich die Erfolgsaussichten für eine reibungslose Inbetriebnahme erheblich.
Der FAT der Abfüllanlage wurde im November 2021 abgeschlossen und die produktsparenden Technologien haben bei den Testläufen einwandfrei funktioniert. Während eines dreistündigen Testlaufs mit 0,5-mL-Crystal-Zenith®-Vials kippte kein einziges Vial um, was eine beeindruckende Leistung ist. Während der Testläufe wurde kein einziges Vial aufgrund eines Anlagenfehlers ausgeschleust. Wir freuen uns auf die Installation der Anlage in den nächsten Monaten.
